СОВРЕМЕННЫЕ БИОМАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ (обзор литературы)
Ключевые слова:
ГЦК, биомаркеры, внеклеточные везикулы, микроРНК, длинные некодирующие РНК, циркулирующая опухолевая ДНК, метилирование ДНК, альфа-фетопротеин, ВГВ, ВГС.Аннотация
Введение. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее распространенной формой первичного рака печени, составляя от 75% до 85% всех случаев рака печени. Основными причинами ГЦК являются хронические заболевания печени и цирроз, часто вызванные вирусами гепатита B и C. Раннее выявление ГЦК имеет решающее значение для улучшения выживаемости пациентов, но традиционные методы диагностики, такие как определение АФП, обладают ограниченной чувствительностью и специфичностью.
Цель исследования. Анализ современных биомаркеров, применяемых в диагностике ГЦK.
Материал и методы. Исследование включало анализ современных биомаркеров для диагностики ГЦК, включая внеклеточные везикулы (ВВ), метаболомные биомаркеры, микроРНК (miRNA), длинные некодирующие РНК (lncRNA) и циркулирующую опухолевую ДНК (цо ДНК). Были рассмотрены 42 статьи, опубликованные с 2001 по 2024 годы, с использованием ключевых терминов, связанных с биомаркерами ГЦК.
Результаты и обсуждение. Исследования показали, что ВВ-содержащие РНК в комбинации с АФП демонстрируют высокую диагностическую точность для ГЦК. miRNA-122, miR-21 и miR-221 также продемонстрировали диагностический потенциал. lncRNAs, такие как HULC и UCA1, показали перспективные результаты в качестве диагностических маркеров. Анализ
цоДНК, особенно паттернов метилирования, представляет собой неинвазивный метод выявления генетических и эпигенетических изменений, связанных с ГЦК. Тесты HelioLiver и Oncoguard Liver продемонстрировали высокую чувствительность и специфичность в выявлении ранней стадии ГЦК.
Выводы. Прогресс в изучении описанных в статье онкомакеров и диагностических алгоритмов демонстрирует их превосходство над традиционными методами в ранней диагностике ГЦК. Однако их клиническая значимость требует дальнейшей валидации с учетом гетерогенности ГЦК и влияния сопутствующих заболеваний. Успешное внедрение этих методов может стать прорывом в снижении смертности от ГЦК, особенно в регионах с высокой распространенностью вирусных гепатитов.
Библиографические ссылки
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263. doi: 10.3322/caac.21834. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38572751
2. Rumgay H, Ferlay J, de Martel C, Georges D, Ibrahim AS, Zheng R, Wei W, Lemmens VEPP, Soerjomataram I. Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype. Eur J Cancer. 2022 Jan;161:108-118. doi: 10.1016/j.ejca.2021.11.023. Epub 2021 Dec 20. PMID: 34942552
3. Vogel A, Meyer T, Sapisochin G, Salem R, Saborowski A. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2022 Oct 15;400(10360):1345-1362. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01200-4. Epub 2022 Sep 6. PMID: 36084663
4. de Martel C, Georges D, Bray F, Ferlay J, Clifford GM. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis. Lancet Glob Health. 2020 Feb;8(2):e180-e190. doi: 10.1016/S2214-109X(19)30488-7. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31862245
5. Yang JD, Heimbach JK. New advances in the diagnosis and management of hepatocellular carcinoma. BMJ. 2020 Oct 26;371:m3544. doi: 10.1136/bmj.m3544. PMID: 33106289
6. Omar MA, Omran MM, Farid K, Tabll AA, Shahein YE, Emran TM, Petrovic A, Lucic NR, Smolic R, Kovac T, Smolic M. Biomarkers for Hepatocellular Carcinoma: From Origin to Clinical Diagnosis. Biomedicines. 2023 Jun 28;11(7):1852. doi: 10.3390/biomedicines11071852. PMID: 37509493; PMCID: PMC10377276
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.019. Epub 2018 Apr 5. Erratum in: J Hepatol. 2019 Apr;70(4):817. doi: 10.1016/j.jhep.2019.01.020. PMID: 29628281
8. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, Zhu AX, Murad MH, Marrero JA. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018 Jan;67(1):358-380. doi: 10.1002/hep.29086. PMID: 28130846
9. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, Zhu AX, Finn RS, Abecassis MM, Roberts LR, Heimbach JK. Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018 Aug;68(2):723-750. doi: 10.1002/hep.29913. PMID: 29624699
10. Pepe MS, Etzioni R, Feng Z, Potter JD, Thompson ML, Thornquist M, Winget M, Yasui Y. Phases of biomarker development for early detection of cancer. J Natl Cancer Inst. 2001 Jul 18;93(14):1054-61. doi: 10.1093/jnci/93.14.1054. PMID: 11459866
11. Singal AG, Hoshida Y, Pinato DJ, Marrero J, Nault JC, Paradis V, Tayob N, Sherman M, Lim YS, Feng Z, Lok AS, Rinaudo JA, Srivastava S, Llovet JM, Villanueva A. International Liver Cancer Association (ILCA) White Paper on Biomarker Development for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2021 Jun;160(7):2572-2584. doi: 10.1053/j.gastro.2021.01.233. Epub 2021 Mar 9. PMID: 33705745; PMCID: PMC8169638
12. Chen R, Xu X, Tao Y, Qian Z, Yu Y. Exosomes in hepatocellular carcinoma: a new horizon. Cell Commun Signal. 2019 Jan 7;17(1):1. doi: 10.1186/s12964-018-0315-1. PMID: 30616541; PMCID: PMC6323788
13. Chen X, Ba Y, Ma L, Cai X, Yin Y, Wang K, Guo J, Zhang Y, Chen J, Guo X, Li Q, Li X, Wang W, Zhang Y, Wang J, Jiang X, Xiang Y, Xu C, Zheng P, Zhang J, Li R, Zhang H, Shang X, Gong T, Ning G, Wang J, Zen K, Zhang J, Zhang CY. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell Res. 2008 Oct;18(10):997-1006. doi: 10.1038/cr.2008.282. PMID: 18766170
14. Xu H, Chen Y, Dong X, Wang X. Serum Exosomal Long Noncoding RNAs ENSG00000258332.1 and LINC00635 for the Diagnosis and Prognosis of Hepatocellular Carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018 Jun;27(6):710-716. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0770. Epub 2018 Apr 12. PMID: 29650788
15. Wang Y, Zhang C, Zhang P, Guo G, Jiang T, Zhao X, Jiang J, Huang X, Tong H, Tian Y. Serum exosomal microRNAs combined with alpha-fetoprotein as diagnostic markers of hepatocellular carcinoma. Cancer Med. 2018 May;7(5):1670-1679. doi: 10.1002/cam4.1390. Epub 2018 Mar 23. PMID: 29573235; PMCID: PMC5943469
16. Cui Y, Xu HF, Liu MY, Xu YJ, He JC, Zhou Y, Cang SD. Mechanism of exosomal microRNA-224 in development of hepatocellular carcinoma and its diagnostic and prognostic value. World J Gastroenterol. 2019 Apr 21;25(15):1890-1898. doi: 10.3748/wjg.v25.i15.1890. PMID: 31057302; PMCID: PMC6478613
17. Sun L, Su Y, Liu X, Xu M, Chen X, Zhu Y, Guo Z, Bai T, Dong L, Wei C, Cai X, He B, Pan Y, Sun H, Wang S. Serum and exosome long non coding RNAs as potential biomarkers for hepatocellular carcinoma. J Cancer. 2018 Jun 23;9(15):2631-2639. doi: 10.7150/jca.24978. PMID: 30087703; PMCID: PMC6072812
18. Xu H, Dong X, Chen Y, Wang X. Serum exosomal hnRNPH1 mRNA as a novel marker for hepatocellular carcinoma. Clin Chem Lab Med. 2018 Feb 23;56(3):479-484. doi: 10.1515/cclm-2017-0327. PMID: 29252188
19. Cho HJ, Eun JW, Baek GO, Seo CW, Ahn HR, Kim SS, Cho SW, Cheong JY. Serum Exosomal MicroRNA, miR-10b-5p, as a Potential Diagnostic Biomarker for Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. J Clin Med. 2020 Jan 20;9(1):281. doi: 10.3390/jcm9010281. PMID: 31968558; PMCID: PMC7019940
20. Kim SS, Baek GO, Ahn HR, Sung S, Seo CW, Cho HJ, Nam SW, Cheong JY, Eun JW. Serum small extracellular vesicle-derived LINC00853 as a novel diagnostic marker for early hepatocellular carcinoma. Mol Oncol. 2020 Oct;14(10):2646-2659. doi: 10.1002/1878-0261.12745. Epub 2020 Jul 13. PMID: 32525601; PMCID: PMC7530776
21. Lee YT, Fujiwara N, Yang JD, Hoshida Y. Risk stratification and early detection biomarkers for precision HCC screening. Hepatology. 2023 Jul 1;78(1):319-362. doi: 10.1002/hep.32779. Epub 2022 Oct 11. PMID: 36082510; PMCID: PMC9995677
22. von Felden J, Garcia-Lezana T, Dogra N, Gonzalez-Kozlova E, Ahsen ME, Craig A, Gifford S, Wunsch B, Smith JT, Kim S, Diaz JEL, Chen X, Labgaa I, Haber P, Olsen R, Han D, Restrepo P, D'Avola D, Hernandez-Meza G, Allette K, Sebra R, Saberi B, Tabrizian P, Asgharpour A, Dieterich D, Llovet JM, Cordon-Cardo C, Tewari A, Schwartz M, Stolovitzky G, Losic B, Villanueva A. Unannotated small RNA clusters associated with circulating extracellular vesicles detect early stage liver cancer. Gut. 2021 Jul 28:gutjnl-2021-325036. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325036. Epub ahead of print. PMID: 34321221; PMCID: PMC8795201
23. Sun N, Lee YT, Zhang RY, Kao R, Teng PC, Yang Y, Yang P, Wang JJ, Smalley M, Chen PJ, Kim M, Chou SJ, Bao L, Wang J, Zhang X, Qi D, Palomique J, Nissen N, Han SB, Sadeghi S, Finn RS, Saab S, Busuttil RW, Markovic D, Elashoff D, Yu HH, Li H, Heaney AP, Posadas E, You S, Yang JD, Pei R, Agopian VG, Tseng HR, Zhu Y. Purification of HCC-specific extracellular vesicles on nanosubstrates for early HCC detection by digital scoring. Nat Commun. 2020 Sep 7;11(1):4489. doi: 10.1038/s41467-020-18311-0. PMID: 32895384; PMCID: PMC7477161
24. Sun N, Zhang C, Lee YT, Tran BV, Wang J, Kim H, Lee J, Zhang RY, Wang JJ, Hu J, Zhang Z, Alsudaney MS, Hou KC, Tang H, Zhang TX, Liang IY, Zhou Z, Chen M, Yeh AH, Li W, Zhou XJ, Chang HR, Han SB, Sadeghi S, Finn RS, Saab S, Busuttil RW, Noureddin M, Ayoub WS, Kuo A, Sundaram V, Al-Ghaieb B, Palomique J, Kosari K, Kim IK, Todo T, Nissen NN, Tomasi ML, You S, Posadas EM, Wu JX, Wadehra M, Sim MS, Li Y, Wang HL, French SW, Lu SC, Wu L, Pei R, Liang L, Yang JD, Agopian VG, Tseng HR, Zhu Y. HCC EV ECG score: An extracellular vesicle-based protein assay for detection of early-stage hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 Mar 1;77(3):774-788. doi: 10.1002/hep.32692. Epub 2023 Feb 17. PMID: 35908246; PMCID: PMC9887095
25. Ganesan R, Yoon SJ, Suk KT. Microbiome and Metabolomics in Liver Cancer: Scientific Technology. Int J Mol Sci. 2022 Dec 28;24(1):537. doi: 10.3390/ijms24010537. PMID: 36613980; PMCID: PMC9820585
26. Li J, Zhang H, Wang H. N1-methyladenosine modification in cancer biology: Current status and future perspectives. Comput Struct Biotechnol J. 2022 Nov 25;20:6578-6585. doi: 10.1016/j.csbj.2022.11.045. PMID: 36467585; PMCID: PMC9712505
27. Omran MM, Farid K, Omar MA, Emran TM, El-Taweel FM, Tabll AA. A combination of α-fetoprotein, midkine, thioredoxin and a metabolite for predicting hepatocellular carcinoma. Ann Hepatol. 2020 Mar-Apr;19(2):179-185. doi: 10.1016/j.aohep.2019.09.002. Epub 2019 Oct 1. PMID: 31648804
28. Tong C, Wang W, He C. m1A methylation modification patterns and metabolic characteristics in hepatocellular carcinoma. BMC Gastroenterol. 2022 Mar 3;22(1):93. doi: 10.1186/s12876-022-02160-w. PMID: 35240991; PMCID: PMC8896097
29. Sanchez JI, Fontillas AC, Kwan SY, Sanchez CI, Calderone TL, Lee JL, Elsaiey A, Cleere DW, Wei P, Vierling JM, Victor DW, Beretta L. Metabolomics biomarkers of hepatocellular carcinoma in a prospective cohort of patients with cirrhosis. JHEP Rep. 2024 May 15;6(8):101119. doi: 10.1016/j.jhepr.2024.101119. PMID: 39139459; PMCID: PMC11321296
30. Pelizzaro F, Cardin R, Sartori A, Imondi A, Penzo B, Aliberti C, Ponzoni A, Vitale A, Cillo U, Farinati F. Circulating MicroRNA-21 and MicroRNA-122 as Prognostic Biomarkers in Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Transarterial Chemoembolization. Biomedicines. 2021 Jul 25;9(8):890. doi: 10.3390/biomedicines9080890. PMID: 34440094; PMCID: PMC8389644
31. Xu J, Wu C, Che X, Wang L, Yu D, Zhang T, Huang L, Li H, Tan W, Wang C, Lin D. Circulating microRNAs, miR-21, miR-122, and miR-223, in patients with hepatocellular carcinoma or chronic hepatitis. Mol Carcinog. 2011 Feb;50(2):136-42. doi: 10.1002/mc.20712. Epub 2010 Dec 10. PMID: 21229610
32. Jiang Y, He J, Li Y, Guo Y, Tao H. The Diagnostic Value of MicroRNAs as a Biomarker for Hepatocellular Carcinoma: A Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2019 Nov 29;2019:5179048. doi: 10.1155/2019/5179048. PMID: 31871941; PMCID: PMC6907051
33. Han Z, Li K, Wu J, Wang K, Qiu C, Ye H, Cui C, Song C, Wang K, Shi J, Wang P, Zhang J. Diagnostic value of RNA for hepatocellular carcinoma: a network meta-analysis. Biomark Med. 2021 Dec;15(18):1755-1767. doi: 10.2217/bmm-2021-0327. Epub 2021 Nov 16. PMID: 34783583
34. Li J, Wang X, Tang J, Jiang R, Zhang W, Ji J, Sun B. HULC and Linc00152 Act as Novel Biomarkers in Predicting Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma. Cell Physiol Biochem. 2015;37(2):687-96. doi: 10.1159/000430387. Epub 2015 Sep 11. PMID: 26356260
35. Wang C, Ren T, Wang K, Zhang S, Liu S, Chen H, Yang P. Identification of long non-coding RNA p34822 as a potential plasma biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Sci China Life Sci. 2017 Sep;60(9):1047-1050. doi: 10.1007/s11427-017-9054-y. Epub 2017 May 23. PMID: 28547580
36. Zeng C, Tang Y, Jiang Y, Zuo Z, Tao H. Long noncoding RNAs as biomarkers for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A meta-analysis. Pathol Res Pract. 2021 Aug;224:153546. doi: 10.1016/j.prp.2021.153546. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34332221
37. Lumkul L, Jantaree P, Jaisamak K, Wongkummool W, Lapisatepun W, Orrapin S, Udomruk S, Lo Piccolo L, Chaiyawat P. Combinatorial Gene Expression Profiling of Serum HULC, HOTAIR, and UCA1 lncRNAs to Differentiate Hepatocellular Carcinoma from Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2024 Jan 19;25(2):1258. doi: 10.3390/ijms25021258. PMID: 38279264; PMCID: PMC10816616
38. Tang JC, Feng YL, Guo Tm Xie AY, Cai XJ. Circulating tumor DNA in hepatocellular carcinoma: Trends and challenges. Cell Biosci. 2016 May 11;6:32. doi: 10.1186/s13578-016-0100-z. PMID: 27182434; PMCID: PMC4866298
39. Huang ZH, Hu Y, Hua D, Wu YY, Song MX, Cheng ZH. Quantitative analysis of multiple methylated genes in plasma for the diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma. Exp Mol Pathol. 2011 Dec;91(3):702-7. doi: 10.1016/j.yexmp.2011.08.004. Epub 2011 Aug 22. PMID: 21884695
40. Lin N, Lin Y, Xu J, Liu D, Li D, Meng H, Gallant MA, Kubota N, Roy D, Li JS, Gorospe EC, Sherman M, Gish RG, Abou-Alfa GK, Nguyen MH, Taggart DJ, Van Etten RA, Hoshida Y, Li W. A multi-analyte cell-free DNA-based blood test for early detection of hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun. 2022 Jul;6(7):1753-1763. doi: 10.1002/hep4.1918. Epub 2022 Mar 3. PMID: 35244350; PMCID: PMC9234637
41. Chalasani NP, Porter K, Bhattacharya A, Book AJ, Neis BM, Xiong KM, Ramasubramanian TS, Edwards DK 5th, Chen I, Johnson S, Roberts LR, Kisiel JB, Reddy KR, Singal AG, Olson MC, Bruinsma JJ. Validation of a Novel Multitarget Blood Test Shows High Sensitivity to Detect Early Stage Hepatocellular Carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Jan;20(1):173-182.e7. doi: 10.1016/j.cgh.2021.08.010. Epub 2021 Aug 13. PMID: 34391922
