КЛИНИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА D (обзор литературы)
Ключевые слова:
HDV, HBV, TCP-рецептор, вакцинация, пегилированный интерферон, булевиртид, лонафарниб, полимеры нуклеиновых кислот, вирусологический ответ, репликация HDV, терапия HDV.Аннотация
Введение. Вирус гепатита D (HDV) является вирусом-сателлитом, зависящим от вируса гепатита B (HBV) характеризующийся высокой патогенностью и вызывает заболевание, быстро прогрессирующее в цирроз печени. Диагностика основана на определении анти-HDV и РНК-HDV. Эффективность терапии ограничена, новые таргетные препараты разрабатываются, а вакцинация против HBV остаётся ключевым методом профилактики HDV-инфекции.
Целью исследования является анализ современных клинических и молекулярных аспектов терапии HDV.
Материал и методы. Исследование включало анализ 29 статей из Web of Science и PubMed (1980-2024 гг.) по терапии HDV. Ключевые термины: HDV, HBV, вакцинация, пегилированный интерферон, булевиртид. Включены метаанализы, оригинальные и когортные исследования. Исключены работы без доступа к тексту или нерелевантные данным критериям.
Результаты и обсуждение. Cовременные методы терапии хронического гепатита D включают три направления: ингибиторы проникновения (булевиртид), блокаторы сборки вирионов (лонафарниб) и подавление выхода вируса (полимеры нуклеиновых кислот). Булевиртид, блокирующий NTCP-рецептор, в комбинации с пегилированным интерфероном демонстрирует устойчивый вирусологический ответ у 85% пациентов, однако требует длительной терапии из-за риска рецидивов. Лонафарниб в сочетании с ритонавиром и интерфероном-λ обеспечивает клиренс РНК-HDV у 42% больных с улучшенным профилем безопасности. Полимер REP 2139-Ca показал элиминацию HBsAg у 33% пациентов, сохраняющуюся 3,5 года. Несмотря на прогресс, необходимы рандомизированные исследования для подтверждения долгосрочной эффективности и оптимизации схем лечения.
Выводы. Терапия HDV осложняется высокой инфекционностью и персистенцией вируса в печени, что затрудняет достижение стойкой ремиссии. Оптимальные конечные точки лечения и долгосрочные исходы новых препаратов требуют дальнейшего изучения. Наиболее перспективными остаются комбинированные схемы, а профилактика HDV обеспечивается вакцинацией против HBV.
Библиографические ссылки
n 16;12(6):648. doi: 10.3390/v12060648. PMID: 32560053; PMCID: PMC7354607
2. Le Gal F, Brichler S, Drugan T, Alloui C, Roulot D, Pawlotsky JM, Dény P, Gordien E. Genetic diversity and worldwide distribution of the deltavirus genus: A study of 2,152 clinical strains. Hepatology. 2017 Dec;66(6):1826-1841. doi: 10.1002/hep.29574. Epub 2017 Oct 30. PMID: 28992360.
3. Rizzetto M., Smedile A., Ciancio A. Hepatitis D. Clinical Virology. 2016: 1409-1423
4. Been MD. HDV ribozymes. Curr Top Microbiol Immunol. 2006;307:47-65. doi: 10.1007/3-540-29802-9_3. PMID: 16903220.
5. Caviglia GP, Ciancio A, Rizzetto M. A review of HDV infection. Viruses. 14(8):1749
6. Cheemerla S, Balakrishnan M. Global Epidemiology of Chronic Liver Disease. Clin Liver Dis (Hoboken). 2021 Jun 4;17(5):365-370. doi: 10.1002/cld.1061. PMID: 34136143; PMCID: PMC8177826.
7. Niro GA, Rosina F, Rizzetto M. Treatment of hepatitis D. J Viral Hepat. 2005 Jan;12(1):2-9. doi: 10.1111/j.1365-2893.2005.00601.x. PMID: 15655042
8. Lai MM. RNA replication without RNA-dependent RNA polymerase: surprises from hepatitis delta virus. J Virol. 2005 Jul;79(13):7951-8. doi: 10.1128/JVI.79.13.7951-7958.2005. PMID: 15956541; PMCID: PMC1143735
9. Rizzetto M. Targeting Hepatitis D. Semin Liver Dis. 2018 Feb;38(1):66-72. doi: 10.1055/s-0037-1621711. Epub 2018 Feb 22. PMID: 29471567
10. Ponzetto A, Hoyer BH, Popper H, Engle R, Purcell RH, Gerin JL. Titration of the infectivity of hepatitis D virus in chimpanzees. J Infect Dis. 1987 Jan;155(1):72-8. doi: 10.1093/infdis/155.1.72. PMID: 3794405
11. Wranke A, Hardtke S, Heidrich B, Dalekos G, Yalçin K, Tabak F, Gürel S, Çakaloğlu Y, Akarca US, Lammert F, Häussinger D, Müller T, Wöbse M, Manns MP, Idilman R, Cornberg M, Wedemeyer H, Yurdaydin C. Ten-year follow-up of a randomized controlled clinical trial in chronic hepatitis delta. J Viral Hepat. 2020 Dec;27(12):1359-1368. doi: 10.1111/jvh.13366. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32707605
12. Yurdaydin C, Abbas Z, Buti M, Cornberg M, Esteban R, Etzion O, Gane EJ, Gish RG, Glenn JS, Hamid S, Heller T, Koh C, Lampertico P, Lurie Y, Manns M, Parana R, Rizzetto M, Urban S, Wedemeyer H; Hepatitis Delta International Network (HDIN). Treating chronic hepatitis delta: The need for surrogate markers of treatment efficacy. J Hepatol. 2019 May;70(5):1008-1015. doi: 10.1016/j.jhep.2018.12.022. Epub 2018 Dec 27. PMID: 30982526
13. Urban S, Bartenschlager R, Kubitz R, Zoulim F. Strategies to inhibit entry of HBV and HDV into hepatocytes. Gastroenterology. 2014 Jul;147(1):48-64. doi: 10.1053/j.gastro.2014.04.030. Epub 2014 Apr 25. PMID: 24768844
14. Bordier BB, Marion PL, Ohashi K, Kay MA, Greenberg HB, Casey JL, Glenn JS. A prenylation inhibitor prevents production of infectious hepatitis delta virus particles. J Virol. 2002 Oct;76(20):10465-72. doi: 10.1128/jvi.76.20.10465-10472.2002. PMID: 12239323; PMCID: PMC136538
15. Vaillant A. Nucleic acid polymers: Broad spectrum antiviral activity, antiviral mechanisms and optimization for the treatment of hepatitis B and hepatitis D infection. Antiviral Res. 2016 Sep;133:32-40. doi: 10.1016/j.antiviral.2016.07.004. Epub 2016 Jul 9. PMID: 27400989
16. Bazinet M, Pântea V, Cebotarescu V, Cojuhari L, Jimbei P, Albrecht J, Schmid P, Le Gal F, Gordien E, Krawczyk A, Mijočević H, Karimzadeh H, Roggendorf M, Vaillant A. Safety and efficacy of REP 2139 and pegylated interferon alfa-2a for treatment-naive patients with chronic hepatitis B virus and hepatitis D virus co-infection (REP 301 and REP 301-LTF): a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;2(12):877-889. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30288-1. Epub 2017 Sep 28. Erratum in: Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan;3(1):e1. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30370-9. PMID: 28964701
17. Bazinet M, Pântea V, Cebotarescu V, Cojuhari L, Jimbei P, Anderson M, Gersch J, Holzmayer V, Elsner C, Krawczyk A, Kuhns MC, Cloherty G, Dittmer U, Vaillant A. Persistent Control of Hepatitis B Virus and Hepatitis Delta Virus Infection Following REP 2139-Ca and Pegylated Interferon Therapy in Chronic Hepatitis B Virus/Hepatitis Delta Virus Coinfection. Hepatol Commun. 2020 Nov 13;5(2):189-202. doi: 10.1002/hep4.1633. PMID: 33553968; PMCID: PMC7850315
18. Koh C, Canini L, Dahari H, Zhao X, Uprichard SL, Haynes-Williams V, Winters MA, Subramanya G, Cooper SL, Pinto P, Wolff EF, Bishop R, Ai Thanda Han M, Cotler SJ, Kleiner DE, Keskin O, Idilman R, Yurdaydin C, Glenn JS, Heller T. Oral prenylation inhibition with lonafarnib in chronic hepatitis D infection: a proof-of-concept randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2A trial. Lancet Infect Dis. 2015 Oct;15(10):1167-1174. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00074-2. Epub 2015 Jul 16. PMID: 26189433; PMCID: PMC4700535.
19. Yurdaydin C, Idilman R, Keskin O, et al. A phase 2 dose-optimization study of lonafarnib with ritonavir for the treatment of chronic delta hepatitis - analysis from the LOWR HDV-2 study using the Robogene real-time qPCR HDV RNA assay. Proceedings of the 16th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Diseases (ISVHLD); 2018 Jun 14-17; Toronto, ON, Canada.
20. Koh C, Hercun J, Rahman F, Huang A, Da B, Surana P, Kapuria D, Rotman Y, Vittal A, Gilman CAL, et al. A phase 2 study of peginterferon lambda, lonafarnib and ritonavir for 24 weeks: End-of-treatment results from the LIFT HDV study. Proceedings of the Liver Meeting; 2020 Nov 13–16; Virtual Conference.
21. Blank A, Markert C, Hohmann N, Carls A, Mikus G, Lehr T, Alexandrov A, Haag M, Schwab M, Urban S, Haefeli WE. First-in-human application of the novel hepatitis B and hepatitis D virus entry inhibitor myrcludex B. J Hepatol. 2016 Sep;65(3):483-9. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.013. Epub 2016 Apr 27. PMID: 27132172.
22. European Medicines Agency. Hepcludex: EPAR – Product Information [Internet].Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hepcludex (accessed 2022 Jun 26).
23. Wedemeyer H, et al. Final results of a multicenter, open-label phase 2b clinical trial to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with Tenofovir in patients with chronic HBV/HDV co-infection. J Hepatol. 2018;68(Suppl 1):S3.
24. Wedemeyer H, Schoeneweis K, Bogomolov PO, Voronka V, Chulanov V, Stepanova T, Allweiss L, Dandri M, Burhenne J, Haefeli WE, et al. Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in combination with PEG-interferon alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Proceedings of the International Liver Congress; 2019 Apr 10–14; Vienna, Austria.
25. Wedemeyer H, Schöneweis K, Pavel O, Bogomolov PO, Chulanov V, Stepanova T, Viacheslav M, Allweiss L, Dandri M, Cieseket S, et al. 48 weeks of high dose (10 mg) bulevirtide as monotherapy or with peginterferon alfa-2a in patients with chronic HBV/HDV coinfection. J Hepatol. 2020;73(Suppl 1):Abstract [Proceedings of the EASL: The Digital International Liver Congress; 2020 Aug 27–29; Virtual Conference].
26. Asselah T, Arana SS, Bogomolov P, et al. Safety and efficacy of bulevirtide monotherapy and in combination with peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis delta: 24 weeks interim data of MYR204 phase 2b study. J Hepatol. 2021;75(Suppl 1):Abstract OS-122.
27. Wedemeyer H, Aleman S, Andreone P, et al. Bulevirtide monotherapy at low and high dose in patients with chronic hepatitis delta: 24 weeks interim data of the phase 3 MYR301 study. J Hepatol. 2021;73(Suppl 1):Abstract.
28. de Lédinghen V, Guyader D, Métivier S, Hilleret MN, Fontaine H, Roche B, Ganne-Carrié N, d’Alteroche L, Loustaud-Ratti V, Gervais A, et al. Safety and efficacy of 2 mg bulevirtide in patients with chronic HBV/HDV infection: First real world results. Proceedings of the Liver Meeting; 2021 Nov 12–15; Virtual Conference.
29. Jachs M, Schwarz C, Panzer M, Binter T, Aberle SW, Hartl L, Dax K, Aigner E, Stättermayer AF, Munda P, Graziadei I, Holzmann H, Trauner M, Zoller H, Gschwantler M, Mandorfer M, Reiberger T, Ferenci P. Response-guided long-term treatment of chronic hepatitis D patients with bulevirtide-results of a "real world" study. Aliment Pharmacol Ther. 2022 Jul;56(1):144-154. doi: 10.1111/apt.16945. Epub 2022 May 5. PMID: 35514008; PMCID: PMC9321570.
